Operácia benígneho alebo malígneho tumoru kože a podkožia

Príčiny vzniku

Príčiny malígnej transformácie melanocytu na melanómovú bunku sú doposiaľ nejasné. Pri vzniku malígneho melanómu zohráva dôležitú úlohu genetická predispozícia jedinca v kombinácii s vplyvmi vonkajšieho prostredia. Medzi dokázané faktory pri vzniku ochorenia patria: rasa a typ pokožky, chronická iritácia, opakovaná trauma a expozícia UV žiareniu. Tieto faktory môžu zapríčiniť vznik malígneho melanómu na podklade už existujúcich pigmentových útvarov, ale mnohokrát môžu spôsobiť aj vznik nového ložiska ochorenia.

Genetické faktory

Približne 5 – 10 % melanómov sú diagnostikované u pacientov s pozitívnou rodinnou záťažou. Ak majú v rodine dvaja a viac príslušníkov dysplastické névy a melanóm, člen rodiny s dysplastickými névami je vystavený doživotnému až 100 % riziku vzniku malígneho melanómu. Okrem melanómu mávajú títo jedinci veľké riziko rozvoja aj iných malignít ako napríklad karcinómu prsníka, ovárií, krčka maternice, nádorových ochorení gastrointestinálneho systému, lymfómov, leukémií, alebo karcinómu obličky, prostaty či pľúc.

Existujúce pigmentové névy

Podľa skúsenosti s liečbou malígneho melanómu v Austrálii pacienti udávali, že až dve tretiny melanómov vznikli už z existujúcich pigmentových útvarov - väčšinou z dysplastických névov alebo z obrovského kongenitálneho pilózneho névu.

Dysplastické névy (klinicky atypické névy) sú nezvyčajné melanocytové útvary, ktoré sú charakterizované bledohnedou farbou, neostrými okrajmi, nerovnomernou pigmentáciou a môžu byť väčšie ako iné névy. Považujú sa za prekurzory melanómu a preto pacienti s dysplastickými névami by mali byť pravidelne kontrolovaní lekárom - špecialistom.

Obrovský kongenitálny pilózny névus niekedy nazývaný aj ako "plavkový" (pre častý symetrický výskyt okolo pása, bedier a stehien), ktorého výskyt je 8-10% a má obyčajne smrteľné následky.

Vonkajšie faktory

Ultrafialové žiarenie, chronická trauma a imunosupresívna liečba sú doposiaľ najlepšie zdokumentované vonkajšie rizikové faktory pri vzniku malígnych melanómov – či už z existujúcich dysplastických névov alebo novovznikajúcich nádorov.

Trauma a chronické mechanické dráždenie je často diskutovaná téma. Nie však pre mňa a ostatných odborníkov. Nediskutujete keď bohužiaľ viete, že Vám na malígny melanóm za posledných 5 rokov do 6 mesiacov zomrelo 6 pacientov po evidentnom poranení pigmentového útvaru....

Expozícia UV žiareniu kde sa predpokladá, že až 60 – 90 % nových melanómov vzniká v dôsledku zvýšenej expozície kože slnečnému žiareniu. Ultrafialové lúče UVA (315 nm – 400 nm) a UVB (280nm – 315nm) sú potenciálne karcinogénne a môžu iniciovať tvorbu melanómu cez mnohé mechanizmy. Jedným z najrizikovejších faktorov je spálenie kože v útlom veku. Mnohé štúdie dokazujú, že zvýšené riziko vzniku melanómu je aj u pacientov liečených UVA fotochemoterápiou, UVB a UVA fototerápiou či u jedincov opakovane využívajúcich soláriá.

Imunosupresia a imunosupresívna liečba u ktorej bolo pozorované zvýšené riziko vzniku melanómu hlavne u pacientov so získanými alebo s vrodenými poruchami imunitného systému a s onkologickými ochoreniami liečenými agresívnou chemoterapiou alebo imunoterápiou.

A mnoho iných faktorov o ktorých doposiaľ nevieme........

Prevencia

Väčšina z nás si myslí, že znamienka, ktoré sú v úrovni kože, nie sú nebezpečné. Podozrievame len tie vyčnievajúce. Nie je to však pravda. Niekedy je dôvodom na preventívne odstránenie znamienka jeho umiestnenie, napr. v mieste, kde ho môže dráždiť spodná bielizeň. Ak sa znamienko nachádza na mieste chronického dráždenia, je lepšie ho preventívne vybrať v pokoji, kým nemá znaky bujnenia. Veľká časť pacientov umiera na malígny melanóm len preto, lebo sa tento nádor v počiatočných štádiách rastu prehliadol, alebo nepoznal. Mnoho pacientov sa dostaví na prvé vyšetrenie už s plne vyvinutým rastúcim melanómom, kde pravdepodobnosť vzdialených metastáz je veľmi vysoká. Bohužiaľ na základe našich skúseností malignizácia névov prichádza často aj v mladom veku. Všeobecne sa odporúča odborné vyšetrenie pri každom náhle vzniknutom útvare, ktorý javí známky rýchleho rastu, krvácania, nehojenia a ulcerácie. Melanóm je zákerný v tom, že je veľmi mnohotvárny. Môže mať rôzne farby – odtiene hnedej, čiernej, môže sa v ňom objaviť červená, biela i modrá. Existuje dokonca melanóm, ktorému chýba pigment (tzv. amelanotický melanóm).

Hlavne u starších ľudí prevláda názor, že do znamienka si nemáme dať „zasahovať“. Bohužiaľ pravda je inde, a každá zmena materského znamienka je varovným signálom, hlavne u ľudí s veľkým počtom znamienok. U týchto pacientov sú veľmi dôležité preventívne vyšetrenia v ambulanciách, kde platí, že je lepšie chorobe predchádzať, ako ju liečiť, a že vybratím veľmi podozrivého znamienka (napr. dysplastického névu) môžeme predísť vzniku malígneho melanómu.

Klinický obraz a Klasifikácia malígneho melanómu

Klinický obraz malígneho melanómu závisí od jeho histopatologického typu. V roku 1969 Clark a kolektív navrhli klasifikáciu malígneho melanómu na základe jeho klinických a histopatologických vlastností. V roku 1975 Reed a kolektív pridali ku klasifikácii štvrtý typ – akro-lentiginózny, alebo palmoplantárny a sliznicový melanóm. Každý typ malígneho melanómu má svoj charakteristický klinický vzhľad. Pre úplnosť je v súčasnosti potrebné do klasifikácie pridať aj tzv. zriedkavé formy malígneho melanómu ako napr. melanóm objavujúci sa v obrovskom kongenitálnom pilóznom pigmentovom néve, malígny blue névus, malígny Spitzovej névus, desmoplastický melanóm, amelanotický melanóm a melanóm bez primárneho ložiska. Problémom zostáva zaradenie melanómu, ktorý sa nedá klasifikovať, pretože jazvenie po predchádzajúcich liečbach to nemožňuje.

Lentigo maligna

Lentigo maligna melanóm predstavuje približne 5 – 15 % prípadov a vyskytuje sa typicky na koži exponovanej slnečnému žiareniu. Najčastejšie býva lokalizovaný na tvári, asi v 10 % na horných končatinách alebo ušniciach. Má dlhú predinvazívnu fázu rastu, počas ktorej hovoríme o lentigo maligna – melanóme in situ. Ochorenie je typické pre staršie vekové skupiny a vytvára sa dlho v už existujúcom pigmentovom útvare (napr. cirkumskriptná melanóza, Hutchinsonova peha a iné). Ide o najmenej agresívnu variantu zo všetkých malígnych melanómov.

Superficiálne šíriaci sa melanóm (SSM)

Superficiálne sa šíriaci melanóm je najčastejší typ melanómu, tvorí až 70 % prípadov. Vyskytuje sa hlavne na chrbte, u žien častejšie na dolných končatinách. V tretine prípadov vzniká už v existujúcom néve. V klinickom obraze sa typicky prejavuje ako postupne rastúca nehomogénna sfarbená hnedá škvrna, obvykle s priemerom väčším ako 6 mm, s nepravidelnými okrajmi. Typicky rastie do plochy, často je popisovaná jeho zmeny farby (od ružovej až po hnedú a modrú), alebo vývojom modročiernych uzlov. V neskorších štádiách sa pridružuje vertikálna zložka rastu s centrálnou ulceráciou.

Nodulárny melanóm (obr. NM1-2)

Nodulárny melanóm sa vyskytuje dvakrát častejšie u mužov, najmä na trupe a dolných končatinách. Predstavuje asi 15 – 20 % prípadov. Vzniká väčšinou "nanovo" a je typický svojím rýchlym rastom. Klinicky ide o symetrickú papulu tmavohnedej až čiernej farby s náchylnosťou na ulcerácie a krvácanie po minimálnom poranení .

Akro-lentiginózny melanóm

Vyskytuje sa na dlaniach, chodidlách alebo v nechtovom lôžku a na slizniciach. Podobá sa lentigo maligna melanómu, ale je prítomný v miestach, ktoré nie sú vystavené slnečnému žiareniu. Tento typ melanómu sa najčastejšie vyskytuje u pacientov s prirodzene pigmentovanou pokožkou. Predstavuje asi 2 – 8 % prípadov melanómov u belochov a 35 – 65 % prípadov u černochov a Aziatov. Je veľmi agresívny a rýchlo metastázuje.

Zriedkavé formy malígneho melanómu

Malígny melanóm v obrovskom kongenitálnym pilóznom néve je veľmi častý v detskom veku (asi v 40% prípadov detského melanómu). Nástup malignizácie je charakterizovaný tvorbou uzlov alebo ulcerácií.

Amelanotický melanóm je najväčším diagnostickým problémom, nakoľko je typický rýchlym a náhlym rastom. V klinickom obraze sa prejavuje ako papula s prítomnými ulceráciami a opakovaným krvácaním. Amelanotický melanóm v úplnej regresii nemá čierne sfarbenie, subjektívne pocity pri malígnom melanóme môžu absentovať, krvácanie býva prejavom už vyššieho štádia malígneho melanómu. Vyskytuje sa hlavne u žien a správa sa viac agresívne než ostatné typy. Zlá prognóza tohto typu je vzhľadom na chýbajúcu pigmentáciu ochorenia pochopiteľná.

Malígny blue névus kde sa jedná o neoplastické zmeny v inak benígnej pigmentovej lézii modrého névu. Jeho priebeh je relatívne pomalý a sú popísané prípady dlhodobého prežívania aj s metastatickým postihnutím lymfatických uzlín.

Desmoplastický melanóm býva väčšinou veľký a nepigmentovaný. Je lokalizovaný na miestach chronicky exponovaných slnečnému žiareniu ako sú hlava a krk. Vo väčšine prípadov pripomína jazvu s nepravidelnými okrajmi a nehomogénnym tvarom. Jeho prognóza je zlá nakoľko pacienti rýchlo umierajú na vzdialené metastázy.

Spitzoidný melanóm vyskytujúci sa prevažne u mladých ľudí. Pripomína Spitzov névus, avšak je asymetrický s nehomogénnym sfarbením, zväčša s priemerom väčším ako 1 cm.

Malígny melanóm neznámeho pôvodu ktorého prvým príznakom sú metastázy v lymfatických uzlinác, alebo vzdialených orgánoch. Často sa jedná o stavy kde diagnóza bola stanovená až na základe metastázy alebo recidívy ochorenia.

Diagnostika

V našej populácii môžeme na tele jednotlivca pozorovať v priemere až 15 pigmentových névov. Väčšinou sa jedná o nezhubné útvary typu - intradermálnych névov, junkčných névov, Spitzovej névu, škvŕn cafe au lait atď. Taktiež môže ísť o iné ochorenia ktoré môžu byť pigmentované a na prvý pohľad môžu imitovať pigmentové névy alebo aj malígny melanóm ako napr. seboroická a senilná keratóza, pigmentovaný bazalióm, pyogénny granulóm, Kaposiho sarkóm, dermatofibróm a iné.

V diagnostike malígneho melanómu je dôležitá dôkladná anamnéza so zameraním sa na výskyt ochorenia u príbuzných, údaje o opakovanom spálení kože v minulosti, pobyte v soláriu a realizácia invazívneho výkonu v postihnutej oblasti. Následne je dôležité posúdenie útvaru – jeho veľkosť, tvar a následne palpačné vyšetrenie lymfatických uzlín. Podozrivé sú najmä nehojace sa defekty, zatvrdliny, hrčky, stmavnutie znamienok, ich náhle zväčšenie a najmä krvácanie. Krvácanie, svrbenie či pálenie znamienka však už s veľkou pravdepodobnosťou môže znamenať vyššie štádium rakovinového ochorenia.

V klinickej praxi sa na diagnostické odlíšenie klinicky atypických pigmentových lézií a in situ melanómov od malígnych melanómov najčastejšie využíva ABCD pravidlo opísané Friedmanom.

A (assymetry) nepravidelnosť

B (irregular border) nepravidelný okraj

C (irregular color) nepravidelná farba

D (diameter over 6 mm) priemer nad 6 mm

Dermatoskopia

Dermatoskopia je neinvazívna a bezbolestná diagnostická metóda, ktorá zabezpečuje až 10-násobné zväčšenie útvaru a preto lekárovi poskytuje vyššiu senzitivitu pri diagnostike ochorenia pre ktoré je typická nepravidelná a akcentovaná pigmentová sieť, asymetria tvaru, nehomogénne sfarbenie s prítomnosťou rôznych odtieňov hnedej, čiernej, sivej či ružovej farby. V klinickom obraze sú typicky prítomné rozvetvené prúžky a pseudopódie na periférii lézie, melanóza (nakopenie melanofágov fagocytujúcich melanín uvoľnený zo zanikajúcich melanocytov), ktorá sa prejavuje ako sivomodrý závoj. V prípade lentigo maligna melanómu, ktorý sa vyskytuje prevažne na tvári, je typická pigmentová pseudosieť, spočiatku len mierne nepravidelná. Pri akrálnom lentiginóznom melanóme je pigmentová sieť nahradená hnedou pigmentáciou usporiadanou lineárne s prerušovaním pravidelnými belavými bodkami, ktoré zodpovedajú vývodom potných žliaz. Pri subungválnom melanóme je nález pozdĺžnych hnedých a čiernych paralelných línií s nehomogénnym sfarbením. Typický je Hutchinsonov znak – šírenie nehomogénnej pigmentácie z nechtového lôžka do okolitého periungválneho tkaniva. Doporučovaný interval sledovania nezhubných pigmentových névov je 6 – 12 mesiacov, pri klinicky atypických névoch je vyšetrenie odporúčané každé tri mesiace

Ultrasonografické vyšetrenie

Ultrasonografické vyšetrenie ako jediná neinvazívna metóda umožňuje merať hrúbku malígneho melanómu pred chirurgickým odstránením tumoru. Na základe toho môže byť odporučený adekvátny rozsah chirurgickej excízie s dostatočnými bezpečnostnými okrajmi. V prípade nameranej hrúbky melanómu viac ako 0,8 mm je indikované odstránenie "sentinelovej lymfatickej uzliny", ktoré môže byť realizované počas jednej operácie. Malígny melanóm sa pomocou ultrasonografie zobrazuje ako homogénna hypoechogénna, dobre ohraničená štruktúra oválneho tvaru.

Histopatologické vyšetrenie

Histopatologické vyšetrenie je s určitosťou definitívne stanovenie diagnózy. Napomáha k určeniu ďalšieho postupu liečby ako aj k stanoveniu prognózy ochorenia. Vyšetrenie obsahuje: makroskopický popis útvaru, dĺžku, šírku, hrúbku útvaru (v milimetroch alebo centimetroch), prítomnosť krvácania, chrasty, symetriu, sfarbenie, lokalizáciu tumoru, typ chirurgického výkonu (excízia, reexcízia, biopsia) či ide o primárny alebo sekundárny typ ochorenia (rekurencia, metastáza).

Na prognózu ochorenia a na stanovenie správnej liečby majú v súčasnosti vplyv len dve patologické charakteristiky, ktoré sa zaoberajú inváziou tumoru a hrúbkou tumoru. V Clarkovej klasifikácii je malígny melanóm rozdelený do piatich stupňov:

malígne bunky sú len v epiderme nad bazálnou membránou = tzv. melanoma in situ,
malígne bunky sú prítomné aj v papilárnej dermis, prerazili cez bazálnu membránu,
malígne bunky vyplnili papilárnu dermis a dostali sa do kontaktu s retikulárnou dermis,
malígne bunky invadovali hlbšie a sú v retikulárnej dermis,
malígne bunky sú prítomné v subkutánnom tuku.

Ďalšou dôležitejšou, patologickou klasifikáciou ochorenia je klasifikácia podľa Breslowa , ktorá nás informuje o prenikaní tumoru do hĺbky v milimetroch. Breslow vo svojich prácach dokázal, že ak bola hrúbka melanómu menej ako 0,78 mm, tak bolo prežívanie pacientov 100% (hoci podľa Clarka boli niektoré nádory už v štádiu III., čo by znamenalo 32% úmrtnosť). Preto sa dnes v liečbe melanómu opierame hlave o Breslowove číslo, keď pri hrúbkach nad 0,8 mm indikujeme biopsiu sentinelovej uzliny. Breslow číslo je dnes hlavným ukazovateľom prognózy pacienta a určuje nám aj terapeutické možnosti malígneho melanómu.

Laboratórne vyšetrenie

Laboratórne vyšetrenia môžu mnohokrát signalizovať metastázy v kostiach a v pečeni. Je pravdou, že zmeny v krvnom obraze, hladiny LDH (laktátdehydrogenáza), ALP (alkalická fosfatáza), AST (aspartátaminotransferáza), ALT (alanínaminotransferáza) môžu byť zvýšené aj pri iných malignitách. Patologické hodnoty spomenutých ukazovateľov nie sú špecifické pre malígny melanóm, avšak ich zvýšenie je v súčasnosti považované ako ukazovateľ zlej prognózy ochorenia a môže naznačovať prítomnosť vzdialených metastáz v pľúcach alebo v pečeni.

Molekulárne vyšetrenie

Malígny melanóm môže mať rôzne mutácie génov. Detekcia týchto mutácií je dôležitá pre ďalšie rozhodnutie adekvátnej liečby. Najčastejšia je mutácia BRAF génu ktorá sa vyskytuje u 45 – 50 % prípadov.

Zobrazovacie vyšetrenie

Podľa NCCN smerníc verzie 2.2020 sa za štandardné zobrazovacie vyšetrenia považujú MRI vyšetrenie, USG vyšetrenie lymfatických uzlín, CT hrudníka, brucha a malej panvy a PET/CT vyšetrenie. Vyšetrenia sa realizujú hlavne na začiatku liečby, počas liečby a dispenzarizácie sú nápomocné pri zisťovaní progresie ochorenia eventuálne na vylúčenie metastáz.

Liečba

Tento vysoko malígny nádor je vo svojom počiatku, v dobe horizontálneho rastu, plne liečiteľný. Preto je nevyhnutný aktívny prístup v liečbe tohto ochorenia. Základnou metódou liečby vo včasných štádiách lokalizovaného malígneho melanómu je jeho chirurgické odstránenie. Adjuvantná liečba v podobe chemoterápie, rádioterápie, biologickej terápie nemá vplyv na prežitie pacienta a je stále predmetom výskumu. Každý pacient s histologickou diagnózou malígneho melanómu je posudzovaný individuálne, podľa klinického aj histopatologického štádia. Pred rozhodnutím o definitívnej liečbe musí byť pacient vyšetrený s dokonalým odobratím anamnézy, musí mať laboratórne testy, RTG pľúc, USG regionálnych lymfatických uzlín, v prípade symptómov je nutné doplniť aj ostatné zobrazovacie metodiky.

Chirurgická liečba

Z chirurgických liečebných postupov je na prvom mieste odstránenie primárneho ložiska. Liečba je vysoko účinná pred tým ako sa nádor dostane do hĺbky viac ako 1 mm (Breslow). Rozsah resekcie malígneho melanómu sa vzhľadom na prežívanie pacientov v poslednom období podstatne zredukoval. Pri melanóme in situ je v súčasnosti postačujúci okraj 5 mm. Ak plánujeme operovať útvar hrubý do 1 mm, chirurgické okraje by mali byť 1 cm. Pri melanómoch s hrúbkou do 4 mm sú doporučené okraje 2 cm. Melanómy s Breslow väčším ako 4mm by sa mali odstrániť s okrajmi 3 cm. Širšie okraje pri hrubých léziách už nezabezpečia prevenciu voči lokálnej recidíve, pacientova prognóza skôr závisí od vzdialených metastáz. Tieto pravidlá môžu v niektorých lokalitách naraziť na rekonštrukčný problém, pretože môžu viesť k rozsiahlym zákrokom s výrazne zohyzďujúcim výsledkom.

Jednou zo špecifických lokalít pre chirurgickú liečbu malígneho melanómu sú končatiny. Akro-lentiginózny melanóm a jeho liečba sa riadia podľa nasledovných kritérií:

Breslow je menej ako 1 mm, postačuje excízia s okrajmi 1 cm.
Breslow viac ako 1mm, okraje 2 cm, alebo amputácia.

Chirurgická liečba je v súčasnosti najčastejšie vykonávaná formou ambulantnej zdravotnej starostlivosti. Zahŕňa rôzne chirurgické techniky, od jednoduchého uzáveru rany, cez využitie kožného transplantátu alebo lalokovej plastíky až po amputačné techniky. V situácii veľkého rozsahu a potvrdenej vysokej invazivity ochorenia s jasnou klasifikáciou melanómu podľa Breslowa a Clarka pokračuje liečba v lôžkovom zdravotníckom zariadení, kde sa vykonáva resekcia a odstránenie "sentinelovej uzliny", resp. lymfadenektómia v celkovej anestézii. Rekonštrukcia kožných defektov po rozsiahlych excíziách vyžaduje mnohokrát veľmi náročné operačné postupy vo viacerých sedeniach, kedy sa používajú najmä kožné transplantáty a tkanivová expanzia.

Rádioterápia

Podáva sa v prípade, že chirurgický výkon je technicky neuskutočniteľný, alebo kontraindikovaný. Rádioterapia je indikovaná na liečbu dezmoplastického melanómu pri resekcii s tesnými, alebo pozitívnymi okrajmi, s výrazným neurotropizmom alebo rekurentným ochorením. Je indikovaná pri tumoroch s Breslowom > 4 mm, prítomnými ulceráciami alebo satelitnými metastázami a pozitívnymi lymfatickými uzlinami. Rádioterapia je indikovaná aj pri prítomných metastázach v mozgu.

Chemoterápia

Melanóm je veľmi odolný voči ožiareniu, aj voči účinku väčšiny chemoterapeutických látok. Na liečbu sa používa Dakarbazín. V posledných rokoch sa v adjuvantnej liečbe využíva Interferón, resp. pegilovaný interferón, ktorý štatisticky znižuje výskyt relapsov. Veľké nádeje sa vkladajú do novovyvinutých molekúl Ipilimumab Vemurafenib (monoklonálna protilátka, ktorá blokuje CTLA-4, čím sa zvyšuje T- bunková odpoveď), ktoré sú určené k liečbe metastatického melanómu.

Paliatívna terápia

U ľudí v pokročilom štádiu ochorenia s šírením do iných častí tela má nepopierateľný význam paliatívna terapia, ktorá zvyšuje kvalitu života. Zahŕňa imunoterápiu a cielenú terápiu zameranú na konkrétne gény a proteíny.

Malígny Melanóm

Výskyt